- Översikt över genetik
- Fragile X-genen, FMR1
- Fragil X-syndromet och den FMR1 Fullständig mutation
- Den FMR1 Premutation
- FMR1 Mellanresultat (grå zon)
- Mosaicism
- Resurser
Översikt över genetik
Vår genetiska information finns i generna, som är instruktioner för hur man tillverkar de många proteiner som behövs för att bygga upp människokroppen och för att den ska fungera. Människan har cirka 23.000 gener, som är förpackade i 23 kromosompar. De första 22 paren är numrerade från 1-22 och de 23rd paret är könskromosomerna, vanligen XX hos kvinnor och XY hos män. Hälften av kromosomerna nedärvs från modern och den andra hälften från fadern.
Den genetiska koden bärs upp av en kemikalie som kallas DNA (deoxyribonukleinsyra). DNA består av byggstenliknande strukturer som kallas ‘baser’. De fyra baser som DNA består av är adenin, tymin, cytosin och guanin, mer kända under bokstäverna A, T, C och G. Dessa baser paras ihop med varandra (A med T, C med G) för att skapa en stege-liknande struktur (se bilden nedan).
Fragile X-genen, FMR1
Fragile X är förknippat med förändringar i en gen som finns på X-kromosomen och som kallas FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1). Det FMR1 genen innehåller instruktionen för att tillverka ett protein som kallas FMRP (FMR1 protein), som spelar en viktig roll för hjärnans utveckling och funktion. Alla människor har FMR1 genen men den är förändrad hos personer med Fragilt X-syndrom (FXS) och dess premutationsassocierade tillstånd (FXPAC).
Den viktigaste förändringen som inträffar i FMR1 genen är relaterad till en DNA-sträcka som sitter bredvid genen och som innehåller en upprepning av tre baser, ‘CGG’. De flesta människor har färre än 45 CGG, och fler än 45 CGG betraktas som ett förhöjt antal.
| Antal CGG-repetitioner | Utfall |
|---|---|
| Färre än 45 | Opåverkad |
| 45-55 | Mellanliggande/grå zon |
| 55-200 | Fragil X-premutation |
| Mer än 200 | Fragilt X-syndromet |
FXS är diagnostiserad genom genetiskt test på blod som tagits från en individ. Kontakta vårdpersonal för att få ett test. Du kan börja med att besöka en barnläkare, familjeläkare eller en genetisk klinik. FraXI har sin egen lista över kliniker.
Fragil X-syndromet och den FMR1 Fullständig mutation
Ett antal CGG:er som överstiger 200 kallas för en ‘fullständig mutation’. Fullständig mutation orsakar en kemisk förändring av DNA som kallas ‘metylering’ och som stänger av FMR1 och produktionen av FMRP. Minskad eller utebliven produktion av FMRP resulterar i Fragile X Syndrome (FXS).
Pojkar och män har bara en X-kromosom och därför bara en FMR1 gen. Detta innebär att när deras FMR1 genen är avstängd, producerar deras celler mycket lite FMRP, vilket orsakar Fragile X-symtom.
Flickor och kvinnor har två X-kromosomer och har därför kopior av FMR1 genen. Detta innebär att flickor och kvinnor som har en fullständig mutation på en kopia av FMR1 har också en andra normal kopia av FMR1 gen som kan producera FMRP. I varje cell är valet av vilken FMR1 gen som cellen använder är till synes slumpmässig. Denna variabilitet innebär att flickor och kvinnor kan uppvisa olika symptom på FXS till de som ses hos pojkar och män. Det finns mer omfattande information tillgänglig på Fragile X-syndromet som helhet.
Den FMR1 Premutation
Om antalet CGG:er är mellan 55 och 200 kallas detta för en Fragile X-premutation.
Den första viktiga egenskapen hos premutationer är att de kan expandera till fullständiga mutationer när de överförs från en mor till ett barn. Risken för att detta ska inträffa varierar beroende på premutationens storlek - små premutationer (t.ex. mellan 55-60 CGG) expanderar mycket sällan till fullständiga mutationer när de överförs, medan premutationer på >100 CGG nästan alltid expanderar till en fullständig mutation när de överförs.
I allmänhet gäller att ju högre antalet CGG-repetitioner i premutationen är, desto större är risken att den blir en fullständig mutation när den överförs från en mor till hennes barn. När premutationen överförs från fadern till hans barn krymper den i storlek, så oavsett hur stor den är hos fadern är det mycket osannolikt att den blir en fullständig mutation och orsakar FXS när den överförs från en far till hans barn. Mer information finns tillgänglig om hur varje gen förs vidare.
Den andra egenskapen hos premutationer är att personer som bär på dem löper större risk att utveckla vissa hälsotillstånd. Dessa hälsoproblem skiljer sig från dem som förekommer i FXS och kallas Fragil X-premutationsassocierade tillstånd (FXPAC). Alla hälsoproblem som är förknippade med premutationen är varierande och drabbar inte alla personer som har premutationer - i synnerhet verkar risken för att dessa problem ska uppstå vara låg hos personer med färre än 65 CGG-repetitioner.
Forskare har identifierat några andra hälsoproblem som kan vara vanligare hos personer med Fragile X-premutationen än hos befolkningen i allmänhet, men det krävs mer forskning för att förstå dessa samband.
FMR1 Mellanresultat (grå zon)
När antalet CGG:er ligger mellan 45 och 55 kallas detta för ett intermediärt resultat eller ett ‘gråzonsresultat’. Det här resultatet är ganska vanligt och förekommer hos cirka 1 av 50 personer. Personer med gråzonsresultat har vanligtvis inga symtom. Den viktigaste aspekten av gråzonsresultat är att det finns en liten risk för att ett gråzonsresultat kan utvidgas till ett premutationsresultat när det överförs från en förälder till ett barn. Det är inte sannolikt att en person med ett gråzonsresultat får ett barn med FXS.
Mosaicism
Mosaicism uppstår när en individ med Fragile X Syndrome (FXS) har olika variationer av CGG-repetitioner. Individer med mosaik-FXS tenderar att ha färre symtom och kan behöva mindre stöd än personer med hela förändringen, även om detta är olika för varje person.
Vissa människor med expanderad FMR1 gener har olika CGG-storlekar i olika celler i kroppen. Detta kallas CGG-storleksmosaicism. Det vanligaste är att storleksmosaicism innebär en blandning av vissa celler som har en fullständig mutation och vissa celler med en premutation.
Det finns också en andra typ av mosaicism vid FXS, kallad ‘metyleringsmosaicism’. Som nämnts ovan är metylering den process genom vilken en Fragile X-fullmutation gör att FMR1-genen stängs av. Ibland är denna metylering ofullständig, så att FMR1-genen förblir delvis aktiv.
Modern testning kan identifiera mosaicism på sätt som tidigare inte var möjliga. För vuxna med diagnosen FXS som verkar mindre påverkade av symtom eller har en högre IQ kan omtestning identifiera mosaicism.
Resurser
Det finns mer information tillgänglig på Fragilt X-syndromet och genetik.
