Fragile X-Genetik

• Überblick über die Genetik
• Das Fragile-X-Gen, FMR1
• Fragiles X-Syndrom und die FMR1 Vollständige Mutation
• Die FMR1 Vormutation
• Das FMR1-Zwischenergebnis (Grauzone)
• Mosaik
• Ressourcen

Überblick über die Genetik

Unsere genetische Information ist in den Genen enthalten, die Anweisungen für die Herstellung der vielen Proteine enthalten, die für den Aufbau des menschlichen Körpers und seine Funktionsfähigkeit erforderlich sind. Der Mensch hat etwa 23.000 Gene, die in 23 Chromosomenpaaren verpackt sind. Die ersten 22 Paare tragen die Nummern 1-22 und die 23^rd Paar sind die Geschlechtschromosomen, typischerweise XX bei Frauen und XY bei Männern. Die Hälfte der Chromosomen wird von der Mutter und die andere Hälfte vom Vater vererbt.

Der genetische Code wird von einer Chemikalie namens DNA (Desoxyribonukleinsäure) getragen. Die DNA besteht aus bausteinartigen Strukturen, die ‘Basen’ genannt werden. Die vier Basen, aus denen die DNA besteht, sind Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin, besser bekannt unter den Buchstaben A, T, C und G. Diese Basen verbinden sich miteinander (A mit T, C mit G), um eine leiterartige Struktur zu bilden (siehe Abbildung unten).

Das Fragile-X-Gen, FMR1

Fragiles X wird mit Veränderungen eines Gens in Verbindung gebracht, das sich auf dem X-Chromosom befindet und FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1). Die FMR1 Gen enthält die Anweisung zur Herstellung eines Proteins namens FMRP (FMR1 Protein), das eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Gehirns spielt. Jeder Mensch hat das FMR1 Gen, aber es ist bei Menschen mit Fragilem X-Syndrom (FXS) und den mit der Prämutation verbundenen Bedingungen (FXPAC) verändert.

Die wichtigste Veränderung, die sich im FMR1 Gen steht im Zusammenhang mit einem Abschnitt der DNA, der neben dem Gen liegt und die Wiederholung von drei Basen, ‘CGG’, enthält. Die meisten Menschen haben weniger als 45 CGGs, und mehr als 45 CGGs gelten als erhöhte Anzahl.

Anzahl der CGG-Wiederholungen	Ergebnis
Weniger als 45	Unbeeinflusst
45-55	Mittlere/Graue Zone
55-200	Fragile X-Prämutation
Mehr als 200	Fragiles X-Syndrom

FXS ist diagnostiziert durch einen Gentest an Blut, das einer Person entnommen wurde. Wenden Sie sich für den Test bitte an eine medizinische Fachkraft. Sie können damit beginnen, indem Sie einen Kinderarzt, einen Hausarzt oder eine Genetikklinik aufsuchen. FraXI hat eine eigene Liste der Kliniken.

Fragiles X-Syndrom und die FMR1 Vollständige Mutation

Eine Anzahl von mehr als 200 CGGs wird als ‘Vollmutation’ bezeichnet. Eine Vollmutation führt zu einer chemischen Veränderung der DNA, die als ‘Methylierung’ bezeichnet wird, und schaltet die FMR1 und die Produktion von FMRP. Eine verminderte oder fehlende Produktion von FMRP führt zum Fragilen X-Syndrom (FXS).

Jungen und Männer haben nur ein X-Chromosom und daher nur ein FMR1 Gen. Das bedeutet, dass sie, wenn ihre FMR1 Gen ausgeschaltet ist, produzieren ihre Zellen sehr wenig FMRP, was zu den Fragile-X-Symptomen führt.

Mädchen und Frauen haben zwei X-Chromosomen und damit Kopien des FMR1 Gen. Dies bedeutet, dass Mädchen und Frauen, die eine vollständige Mutation in einer Kopie des FMR1 haben auch eine zweite normale Kopie des FMR1 Gen, das FMRP produzieren kann. In jeder Zelle ist die Wahl, welches FMR1 Gen, das die Zelle verwendet, ist scheinbar zufällig. Diese Variabilität bedeutet, dass Mädchen und Frauen können unterschiedliche Symptome von FXS aufweisen zu denen von Jungen und Männern. Ausführlichere Informationen gibt es auf Fragiles X-Syndrom als Ganzes.

Die FMR1 Vormutation

Liegt die Anzahl der CGGs zwischen 55 und 200, so spricht man von einer Fragile-X-Prämutation‘.

Das erste wichtige Merkmal von Prämutationen ist, dass sie sich zu Vollmutationen ausweiten können, wenn sie von der Mutter auf das Kind übertragen werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, hängt von der Größe der Prämutation ab - kleine Prämutationen (z. B. zwischen 55-60 CGGs) expandieren bei der Weitergabe nur sehr selten zu Vollmutationen; dagegen expandieren Prämutationen von >100 CGGs bei der Weitergabe fast immer zu einer Vollmutation.

Im Allgemeinen gilt: Je höher die Anzahl der CGG-Wiederholungen in der Prämutation ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie zu einer Vollmutation wird, wenn sie von der Mutter an ihr Kind weitergegeben wird. Wenn die Prämutation vom Vater an seine Kinder weitergegeben wird, schrumpft sie, so dass es unabhängig von ihrer Größe beim Vater höchst unwahrscheinlich ist, dass sie zu einer Vollmutation wird und FXS verursacht, wenn sie von einem Vater an sein Kind weitergegeben wird. Weitere Informationen sind verfügbar über wie jedes Gen vererbt wird.

Das zweite Merkmal von Prämutationen ist, dass Menschen, die Träger dieser Mutationen sind, ein höheres Risiko haben, bestimmte Gesundheitsstörungen zu entwickeln. Diese gesundheitlichen Probleme unterscheiden sich von denen, die bei FXS auftreten, und werden als Fragile X-Prämutationsassoziierte Bedingungen (FXPAC). Alle mit der Prämutation verbundenen Gesundheitsprobleme sind variabel und betreffen nicht alle Menschen, die eine Prämutation haben - insbesondere scheint die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Probleme bei Menschen mit weniger als 65 CGG-Wiederholungen gering zu sein.

Forscher haben einige andere Gesundheitsprobleme identifiziert, die bei Menschen mit der Prämutation Fragiles X häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung, aber es sind noch weitere Forschungen erforderlich, um diese Zusammenhänge zu verstehen.

Das FMR1-Zwischenergebnis (Grauzone)

Wenn die Anzahl der CGGs zwischen 45 und 55 liegt, spricht man von einem Zwischenergebnis oder einer ‘Grauzone’. Dieses Ergebnis ist recht häufig und tritt bei etwa 1 von 50 Personen auf. Menschen mit Grauzonenergebnissen haben in der Regel keine Symptome. Der wichtigste Aspekt bei Grauzonenergebnissen ist, dass eine geringe Wahrscheinlichkeit besteht, dass sich ein Grauzonenergebnis zu einem Prämutationsergebnis ausweiten kann, wenn es von einem Elternteil an ein Kind weitergegeben wird. Bei einer Person mit einem Grauzonenergebnis ist es unwahrscheinlich, dass sie ein Kind mit FXS bekommt.

Mosaik

Mosaizismus liegt vor, wenn eine Person mit Fragilem X-Syndrom (FXS) verschiedene Varianten von CGG-Wiederholungen aufweist. Personen mit Mosaik-FXS haben in der Regel weniger Symptome und benötigen möglicherweise weniger Unterstützung als Personen mit der vollständigen Veränderung, obwohl dies bei jeder Person anders ist.

Einige Menschen mit erweiterten FMR1 Gene haben unterschiedliche CGG-Größen in verschiedenen Zellen ihres Körpers. Dies wird als CGG-‘Größenmosaizismus’ bezeichnet. In den meisten Fällen handelt es sich bei Größenmosaik um eine Mischung aus einigen Zellen, die eine vollständige Mutation aufweisen, und einigen Zellen mit einer Vormutation.

Es gibt noch eine zweite Art von Mosaizismus bei FXS, den so genannten ‘Methylierungsmosaizismus’. Wie bereits erwähnt, ist die Methylierung der Prozess, durch den eine Fragile-X-Vollmutation die Abschaltung des FMR1-Gens bewirkt. Manchmal ist diese Methylierung unvollständig, so dass das FMR1-Gen teilweise aktiv bleibt.

Moderne Tests können Mosaizismus auf eine Weise erkennen, die früher nicht möglich war. Bei Erwachsenen, bei denen FXS diagnostiziert wurde und die weniger von den Symptomen betroffen zu sein scheinen oder einen höheren IQ haben, kann eine erneute Testung Mosaizismus aufdecken.

Ressourcen

Weitere Informationen finden Sie unter Fragiles X-Syndrom und Genetik.